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城市環境所發展了基于單細胞拉曼光譜的臨床病原菌抗生素藥敏快檢新技術

  抗生素是現代醫學史上最偉大的發現之一,抗生素有效控制了細菌感染,挽救了數以億計生命。但是由于抗生素的過度和不合理使用,細菌對抗生素產生了耐藥性,導致細菌感染無法有效治愈,目前已在世界范圍內出現了對多種抗生素耐藥的“超級細菌”,嚴重威脅了全球人類的健康。預計到2050年,耐藥細菌感染造成的死亡率將超過癌癥而位居首位。

  為了應對抗生素耐藥這一嚴峻考驗,臨床上亟需發展抗生素藥物敏感性快速檢測技術(藥敏快檢),即檢測細菌對不同抗生素的敏感或耐藥程度。了解致病菌對抗生素的敏感性,不僅可指導臨床合理用藥,避免抗生素濫用錯用,減少醫療費用和死亡率,而且可遏制抗生素耐藥的發生和蔓延,防范耐藥超級細菌的危險,保障人類健康。然而,目前臨床上使用的標準藥敏檢測方法,由于依賴細菌生長,從接收細菌感染的臨床樣品(如尿液、血液),到確定藥敏性,至少需要48小時甚至一周,包括24小時至5天的樣品預培養,以獲得病原菌分離菌株,以及后續24小時的藥敏檢測。由于費時費力,醫生無法在第一時間獲得最有效抗生素信息。為了不貽誤病情,醫生通常選擇對多種細菌具有效力的廣譜抗生素,雖一時有效,卻加劇了病人的耐藥性,導致日后的無藥可醫。而一旦選錯抗生素,將導致耐藥致病菌富集,良性敏感菌死亡,加速病情惡化。雖然目前涌現了多種藥敏快檢新方法,但適用對象受限于臨床分離菌株,因此仍需在藥敏檢測前開展費時的預培養。由于臨床樣品基質復雜、細菌數量少,能夠直接對臨床樣品進行檢測,實現從接收樣品到藥敏結果讀出全流程的快速、準確、簡便檢測,仍面臨很大挑戰。

  中國科學院城市環境研究所朱永官團隊在發展直接對臨床樣品進行快速藥敏檢測方法上取得新進展,研究成果以Rapid Antibiotic Susceptibility Testing of Pathogenic Bacteria Using Heavy Water-Labeled Single-Cell Raman Spectroscopy in Clinical Samples 為題發表在Analytical Chemistry 上。該方法通過快速富集和轉移尿道感染病人尿液的細菌(僅需15分鐘)直接進行藥敏檢測,克服冗長尿培養限制;借助單細胞拉曼對低至單個細菌進行檢測的優勢,解決了臨床樣品細菌數量少的難題;聯用單細胞拉曼和重水標記,利用抗生素作用下,耐藥菌和敏感菌“飲用”重水活性不同,在僅標記重水半小時后,即可根據氘相關拉曼特征峰判斷細菌對抗生素的活性響應,篩選出有效抗生素。該方法從接收尿液到藥敏結果讀出的全流程,可在2.5小時內完成,遠遠快于尿道感染標準藥敏檢測所需的48小時,為臨床迅速診斷和選擇合適抗生素進行感染治療提供依據,尤其為危急細菌感染提供了寶貴的黃金診療時間。

  除了快速,臨床應用對方法的準確性、普適性(適于不同病原菌和不同抗生素)和簡便性都有很高要求。基于細菌活性的拉曼-重水方法,雖然將藥敏檢測時間從兩天縮短至2.5小時,但細菌活性和生長存在非同步響應,即在抗生素作用下,生長停滯的抗生素敏感菌仍可能具有與耐藥菌接近的活性,影響了藥敏判斷。另外,不同細菌,甚至同種菌的不同菌株,其自身代謝活性和氘攝入水平不盡相同,如何克服該干擾,設定合理的藥敏判斷標準,仍亟需解決。在該工作中,研究人員通過提高和優化抗生素處理劑量,放大耐藥和敏感菌的活性差異,成功克服微生物活性和生長非同步響應對藥敏判斷的影響,進一步巧妙利用譜圖歸一化處理,建立了不受細菌內在活性干擾的藥敏解釋標準,使得基于細胞活性的單細胞拉曼-重水標記藥敏結果,與臨床使用的基于細胞生長的藥敏檢測結果完全一致。新方法在克雷伯氏菌、大腸桿菌、沙門氏菌等14種不同病原菌,以及諾氟沙星、呋喃咀啶、磷霉素等7種不同作用機制的抗生素上,得到了成功驗證。此外,新方法的整個工作流程易于操作,成本低,僅需用到實驗室常見耗材。這一工作將促進單細胞拉曼藥敏快檢技術的臨床轉化,提高抗生素的臨床管理水平,遏制日益嚴峻的抗生素耐藥性問題。該項研究的第一作者是博士生楊凱,通訊作者是研究員崔麗,研究得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃和王寬誠教育基金的支持。

  文章鏈接 

 

圖1 基于單細胞拉曼光譜和重水標記的臨床尿液抗生素藥敏快檢全流程。

 

圖2 基于標準的藥敏紙片擴散法(A)和快速的單細胞拉曼-重水標記法(B)獲得了完全一致的耐藥(R)和敏感(S)藥敏結果。三種病原菌分別來自三個尿道感染病人。

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