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植物組蛋白去甲基化酶的招募機制研究取得進展

       核小體是真核生物染色質的基本單位,由DNA纏繞組蛋白八聚體構成。組蛋白翻譯后共價修飾是表觀遺傳調控的重要方式之一,通過影響染色質的狀態而調控基因表達等過程。組蛋白H3第27位賴氨酸的三甲基化修飾(H3K27me3)通過維持基因的沉默狀態,在動植物細胞命運決定以及生長發育中發揮重要的調控作用。基因組中特定位點的H3K27me3修飾水平由組蛋白甲基轉移酶和去甲基化酶進行動態調控。中國科學院遺傳與發育生物學研究所曹曉風研究組前期研究發現,擬南芥組蛋白H3K27me3去甲基化酶REF6/JMJ12能夠通過其自身的鋅指結構域特異性地識別擬南芥基因組中CTCTGYTY基序從而去除H3K27me3/me2甲基化修飾,調控基因的時空表達水平(Lu, et al. Nature Genetics, 2011; Cui, et al. Nature Genetics, 2016)。進一步研究發現,并非所有的CTCTGYTY基序都能夠被REF6識別,REF6更傾向于結合在開放的染色質區域,而不結合異染色質區域,然而這其中的分子機制尚不清楚。DNA甲基化作為一種重要的染色質修飾,廣泛分布于異染色質區、常染色質區的轉座子區和轉錄不活躍基因的啟動子區,參與異染色質結構維持、轉座子沉默和基因轉錄調控等生物學過程。然而,人們對于植物體內DNA甲基化如何影響組蛋白修飾酶的基因組靶向仍知之甚少。

       曹曉風研究組與復旦大學麻錦彪研究組合作,結合染色質組學、結構生物學、生物化學等研究手段,揭示了DNA甲基化抑制REF6對靶位點識別的分子機制。通過生物信息分析REF6的基因組結合位點以及染色質免疫沉淀結合DNA甲基化檢測的手段,研究者發現REF6傾向于結合低甲基化水平的CTCTGYTY基序。進一步通過凝膠遷移實驗(EMSA)、等溫滴定量熱法(ITC)以及鋅指結構域晶體結構的解析,發現甲基化的DNA基序在體外系統中降低了REF6鋅指結構域與DNA結合的親和力。為了進一步研究植物體內DNA甲基化是否影響REF6與靶基因位點結合,研究者通過染色質免疫沉淀結合高通量測序技術發現,在non-CG甲基化缺失的drm1 drm2 cmt2 cmt3 四突變體中REF6在non-CG甲基化下降的染色質區域會發生異位結合,其大多數位點位于常染色質區中的短TE中間或與之相鄰。該研究揭示了DNA甲基化是調控組蛋白去甲基化酶REF6在基因組中靶向的重要因素,為深入開展組蛋白修飾酶類在染色質上的定位和作用機制開拓了思路。

       該項研究成果于5月2日在《自然-通訊》(Nature Communications)在線發表(DOI:10.1038/s41467-019-10026-1)。曹曉風研究組已畢業博士生邱琦、博士后梅海亮、副研究員鄧嫻、博士研究生何凱璇和復旦大學麻錦彪組已畢業博士生吳柏星為論文的共同第一作者。曹曉風與麻錦彪為共同通訊作者。該研究工作由國家自然科學基金委、中科院、科技部、中科院青年創新促進會、植物基因組學國家重點實驗室等提供經費支持。

 

DNA甲基化抑制REF6結合CTCTGYTY基序模式圖

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