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抗抑郁癥藥物氟西汀可緩解SHANK3基因突變猴自閉癥核心癥狀


  自閉癥的發病率占普通人群的1%,目前沒有有效的藥物治療。編碼突觸后骨架蛋白SHANK3的單基因突變是導致自閉癥最常見的遺傳因素。盡管Shank3突變小鼠為解析自閉癥發病機制提供重要模型,但考慮到人與鼠在行為學和腦解剖學方面的種間差異,使用小動物來模擬自閉癥和推動臨床轉化應用面臨巨大挑戰。與暨南大學李曉江教授和美國杜克大學姜永輝教授合作,中國科學院遺傳與發育生物學研究所張永清實驗室利用最新的基因編輯技術CRISPR/Cas9針對SHANK3的外顯子6和12成功構建了食蟹猴突變體(Zhao et al., Cell Res. 2017)。最近,他們的團隊再度合作,對SHANK3突變猴行為學進行了系統分析,發現突變猴表現典型的自閉癥核心癥狀,包括社會交流障礙和刻板重復行為。同時使用正電子放射斷層造影術(PET)檢測到突變猴腦區的代謝活動減弱(由暨南大學王璐教授團隊合作完成)。最重要的是,抗抑郁藥氟西汀可以有效緩解突變猴的異常行為和腦代謝活動。研究結果近日在線發表在國際主流期刊Human Molecular Genetics。SHANK3突變猴不僅能夠表現出自閉癥的核心癥狀,并且通過短期藥物服用可緩解自閉癥癥狀。本項研究為下一步研發自閉癥藥物提供了重要的平臺體系。
  氟西汀(Fluoxetine)是一種選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑,1987年FDA批準用于治療抗抑郁,及其伴隨之焦慮和強迫癥。科研人員在分析突變猴行為過程中,發現外界刺激誘發突變體猴明顯刻板行為,提示突變猴處于緊張、焦慮狀態。在持續口服氟西汀兩周后,突變猴緊張焦慮情況緩解,不再躲避其它猴的接觸并開始社交,且刻板行為得到改善。
[video:SHANK3突變猴給藥前后比較]
視頻:SHANK3突變猴給藥前后比較

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